Vooruitgang in Functionele Genoomanalyse
Richting Behandeling van SNAREopathieën
Onder leiding van prof. dr. Matthijs Verhage zijn bepaalde neurologische ontwikkelingsstoornissen, gezamenlijk aangeduid als 'SNAREopathieën', al decennialang een speerpunt van onderzoek aan Amsterdam UMC en de Vrije Universiteit. Met de oprichting van het European STXBP1 Consortium (ESCO), neemt de sectie Functionele Genoomanalyse het voortouw in een internationale inspanning om hoop en innovatieve oplossingen te bieden aan patiënten met deze zeldzame genetische aandoeningen. In 2023 heeft ESCO belangrijke vooruitgang geboekt door het verkrijgen van handtekeningen voor de consortiumovereenkomst van alle academische en industriële partners, het veiligstellen van de eerste financiering en het indienen van een aanvraag bij het Europese Medicijnen Agentschap (EMA) om onderzoek bij patiënten te faciliteren.
Hoe communiceren je hersencellen (neuronen) met elkaar?
Stel je kleine belletjes voor die ‘synaptische blaasjes’ worden genoemd. Deze blaasjes bevatten boodschappers in de vorm van chemische stoffen (neurotransmitters) die van het ene neuron naar het andere moeten worden overgebracht via een kleine kloof die de synaptische spleet wordt genoemd. Maar om de boodschappers af te leveren, moeten deze blaasjes eerst buiten de cel komen. Dit gaat via de celmembraan.
SNARE-eiwitten en hun partners (het SNARE-complex) spelen een cruciale rol om ervoor te zorgen dat de synaptische blaasjes op de juiste plek op het membraan van het neuron aanmeren en versmelten. Hierdoor komen neurotransmitters vrij in de synaptische spleet. Zonder dit proces, dat 'exocytose' wordt genoemd, kunnen neuronen niet effectief met elkaar communiceren. De neurotransmitters binden zich vervolgens aan receptoren op het naburige neuron en brengen zo hun boodschap over.
Mutaties in genen die coderen voor het SNARE-complex leiden tot verminderde exocytose van blaasjes. Dit resulteert bij mensen in een reeks neurologische ontwikkelingsstoornissen, gezamenlijk aangeduid als ‘SNAREopathieën’, die zich kenmerken door intellectuele beperkingen, bewegingsstoornissen en epilepsie.
STXBP1: een veel voorkomende boosdoener
Het STXBP1-gen is momenteel een van de meest geassocieerde genen bij SNAREopathieën. Het codeert het 'syntaxine-bindend eiwit 1', dat essentieel is voor de nauwkeurige timing en uitvoering van neurotransmitterafgifte. Deze regulatie is cruciaal voor alles van basale sensorische verwerking tot complexe cognitieve functies.
Pathogene varianten (mutaties) in STXBP1 werden voor het eerst ontdekt in 2008 bij kinderen met ernstige epilepsie. Sindsdien zijn verstoringen van dit gen in verband gebracht met een breed scala aan symptomen, zoals epileptische aanvallen op jonge leeftijd, ontwikkelingsachterstand, verstandelijke beperkingen en kenmerken van autismespectrumstoornissen. Met een incidentie van 1 op 30.000 vallen STXPB1-gerelateerde aandoeningen (STXBP1-RD) onder de meest voorkomende monogene neurologische ontwikkelingsstoornissen.
Momenteel zijn er geen curatieve of specifieke therapieën beschikbaar voor mensen met STXBP1-RD. Behandelingen zijn meestal gericht op het verminderen van de symptomen, zoals medicijnen tegen epileptische aanvallen of ketogeen diëten, hoewel dit niet bij alle patiënten helpt.
Functionele Genoomanalyse
Aangevoerd door prof. dr. Matthijs Verhage, is STXBP1 al decennialang een centraal onderzoeksgebied aan Amsterdam UMC en de Vrije Universiteit. Prof. dr. Verhage en zijn team onderzoeken STXBP1 al sinds 1993 en hebben meer dan 50 wetenschappelijke studies gepubliceerd over de functie van STXBP1 in neurotransmissie.
In 2001 heeft hij de sectie Functionele Genoomanalyse opgericht aan de Vrije Universiteit. De sectie is naast de aansluiting bij de faculteit Life Sciences van de Vrije Universiteit onderdeel van de afdeling Humane genetica van Amsterdam UMC.
De bijdragen van prof. dr. Verhage en zijn team aan het onderzoek naar STXBP1 omvatten baanbrekende muismodellen, analyses van patiëntmutaties en studies naar neuronen afgeleid van patiënten. De groep focust zich momenteel op de ontwikkeling van aanvullende dier- en mensziektemodellen en het testen van nieuwe therapieën voor STXBP1-RD.
Samen sterker
In 2021 hebben prof. dr. Matthijs Verhage en dr. Ganna Balagura (Gaslini Hospital, Genua, Italië) samen het European STXBP1 Consortium (ESCO) opgericht. Dit was een belangrijke stap vooruit in de voorbereiding op klinische studies voor mogelijke behandelingen van STXBP1-RD. Het consortium bestaat uit academische en industriële partners uit acht Europese landen en Israël. De missie van ESCO is om nieuwe therapieën efficiënt te evalueren en hun beschikbaarheid te bevorderen op een eerlijke en 'evidence-based' manier.
Met de initiële financiering van de internationale STXBP1 Foundation en steun van industriepartners, is ESCO van plan begin 2024 een 'natural history' studie te starten in de EU en Israël. Een natural history studie in medisch onderzoek heeft als doel om uitgebreide gegevens te verzamelen over de progressie van een ziekte in de loop van de tijd, zonder therapeutische interventie. Dit type onderzoek helpt onderzoekers te begrijpen hoe een ziekte zich ontwikkelt en patiënten beïnvloedt en levert waardevolle basisgegevens op.
Een basis voor toekomstige klinische onderzoeken
ESCO heeft ook een aanvraag ingediend bij het Innovative Tools programma van het Europese Medicijnen Agentschap (EMA). Deze stap is bedoeld om het gebruik van gegevens uit de natural history studie te verbreden door deze te integreren als een gelijktijdige controle arm in toekomstige klinische studies. Op deze manier wil ESCO het onderzoeksproces stroomlijnen en de efficiëntie en effectiviteit van het toetsen van nieuwe behandelingen verhogen.
Hoop en nieuwe oplossingen
ESCO is een voorbeeld van samenwerking tussen clinici, onderzoekers, families en de industrie om de ontwikkeling van levensveranderende oplossingen voor patiënten met STXBP1-RD te versnellen. Door een solide basis te vormen voor het begrijpen van de natuurlijke progressie van STXBP1-gerelateerde aandoeningen en deze kennis te gebruiken bij het ontwerpen en uitvoeren van toekomstige klinische studies, onderstreept het de kracht van collectieve actie om hoop en nieuwe oplossingen te bereiken voor deze groep patiënten.
Daarnaast organiseert Amsterdam UMC sinds 2018 STXBP1-RD familiedagen voor patiënten om de ondersteuning van getroffen families te bevorderen.
Ga voor meer informatie over de inspanningen van ESCO naar www.stxbp1eu.org.
Dutch 
English